ГОСТ 32380-2013 Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. Испытания по оценке токсического воздействия на пренатальное развитие

Обозначение:
ГОСТ 32380-2013 Методы испытания по воздействию химической продукции на организм человека. Испытания по оценке токсического воздействия на пренатальное развитие
Тип:
ГОСТ
Название:
Дата актуализации текста:
Дата актуализации описания:
71.100.01
Дата последнего изменения:
Дата завершения срока действия:
gost34443
gost_32380-2013.docx PHPWord

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СОВЕТ ПО СТАНДАРТИЗАЦИИ, МЕТРОЛОГИИ И СЕРТИФИКАЦИИ

(МГС)

INTERSTATE COUNCIL FOR STANDARDIZATION, METROLOGY AND CERTIFICATION

(ISC)

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ

СТАНДАРТ

МЕТОДЫ ИСПЫТАНИЯ ПО ВОЗДЕЙСТВИЮ
ХИМИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ НА ОРГАНИЗМ

ЧЕЛОВЕКА

Испытания по оценке токсического воздействия
на пренатальное развитие

(OECD, Test N6414:2001, IDT)

Издание официальное

Москва

Стандартинформ

2014

Предисловие

Цели, основные принципы и порядок проведения работ по межгосударственной стандартизации
установлены в ГОСТ 1.0-92 «Межгосударственная система стандартизации. Основные положения» и
ГОСТ 1.2-2009 «Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, пра-
вила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, приме-
нения. обновления и отмены»

Сведения о стандарте

ПОДГОТОВЛЕН Федеральным бюджетным учреждением здравоохранения «Российский регистр
потенциально опасных химических и биологических веществ» Федеральной службы по надзору в сфе-
ре защиты прав потребителей и благополучия человека (ФБУЗ «Российский регистр потенциально
опасных химических и биологических веществ» Роспотребнадзора).

Федеральным государственным унитарным предприятием «Всероссийский научно-исследова-
тельский центр стандартизации, информации и сертификации сырья, материалов и веществ» (ФГУП
«ВНИЦСМВ»)

ВНЕСЕН Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии

ПРИНЯТ Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (прото-
кол No 60-П от 18 октября 2013 г.)

За принятие проголосовали:

Краткое наименование
страны по МК (ИСО 3166) 004-97

Код страны по МК
(ИСО 3166) 004 - 97

Сокращенное наименование национального органа
по стандартизации

Армения

AM

Минэкономики Республики Армения

Беларусь

BY

Госстандарт Республики Беларусь

Киргизия

KG

Кыртызстандарт

Молдова

MD

Молдова-Стандарт

Россия

RU

Росстандарг

Таджикистан

TJ

Таджикстандарт

 

 

Перевод с английского языка (еп).

Степень соответствия - идентичная (IDT)

Информация об изменениях к настоящему стандарту публикуется в ежегодном информаци-
онном указателе «Национальные стандарты», а текст изменений и поправок - е ежемесячном ин-
формационном указателе «Национальные стандарты», в случае пересмотра (замены) или отмены
настоящего стандарта соответствующее уведомление будет опубликовано в ежемесячном инфор-
мационном указателе «Национальные стандарты». Соответствующая информация, уведомление
и тексты размещаются также в информационной системе общего пользования - на официальном
сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет

© Стандартинформ, 2014

В Российской Федерации настоящий стандарт не может быть полностью или частично воспроиз-
веден. тиражирован и распространен в качестве официального издания без разрешения Федерального
агентства по техническому регулированию и метрологии

Введение

Изучение репродуктивной токсичности является обязательным элементом токсикологической оцен-
ки химических веществ. Целью данного метода является изучение влияния химических соединений на
органогенез, процессы развития плода.

 

 

л

с5*> ^

^ X*

МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ

МЕТОДЫ ИСПЫТАНИЯ ПО ВОЗДЕЙСТВИЮ ХИМИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ

НА ОРГАНИЗМ ЧЕЛОВЕКА

Испытания по оценке токсического воздействия
на пренатальное развитие

Testing of chemicals of human hazard
Prenatal development toxicity study

Дата введения — 2014—08—01

Настоящий стандарт по испытаниям на репродуктивную токсичность предназначен для получе-
ния общей информации о воздействии на беременных экспериментальных животных и развивающиеся
организмы на пренатальной стадии. Данное исследование включает изучение воздействия на материн-
ский организм структурных аномалий или изменений в развитии плода. Рассмотрение функциональ-
ных дефектов, хотя и являющихся важной составляющей процесса развития, не входит в настоящий
стандарт. Отклонения могут быть исследованы в отдельном испытании или в качестве дополнения к
настоящему испытанию с использованием метода исследования на нейротоксичность развивающегося
организма. Для получения информации об исследовании функциональных дефектов и послеродовых
эффектов необходимо использовать стандарт по испытаниям на репродуктивную токсичность и токсич-
ность на примере развития двух поколений, а также нейротоксичность развивающегося организма.

В настоящем стандарте применены следующие термины с соответствующими определениями:

Издание официальное

Обычно исследуемое вещество вводят беременным животным начиная с момента имплантации
до дня. предшествующего дню запланированного умерщвления животных, который должен быть как
можно ближе к дню нормальных родов и не приводящий к риску потери данных в результате досрочных
родов. Настоящий стандарт предназначен не только для изучения периода органогенеза (дни 5-15 у
грызунов, дни 6-18 у кроликов), но и эффектов, начиная с момента преимплантации, при необходи-
мости. на протяжении всего периода беременности до проведения кесарева сечения. Незадолго до
проведения кесарева сечения женских особей умерщвляют, изучают содержимое матки и оценивают
изменения мягких тканей и скелета плода.

Рекомендуется проводить испытания на наиболее подходящих видах животных. Как правило, ис-
пользуются стандартные лабораторные виды, которые обычно применяются в испытаниях пренаталь-
ной токсичности. Наиболее предпочтительным видом грызунов является крыса, негрызунов-кролик.
Использование других видов должно быть обосновано.

Температура в лабораторном помещении должна составлять (22±3) °С для грызунов и (18±3) °С
кроликов. Относительная влажность должна быть как минимум 30 % и не превышать 70 %. за исклю-
чением времени уборки помещения, оптимальное значение составляет 50-60 %. Освещение должно
быть искусственным в последовательности 12 часов-сеет. 12 часов-темнота. При кормлении может
быть использована обычная лабораторная диета с неограниченным количеством питьевой воды.

Процедуры спаривания должны проводиться в клетках, подходящих для этой цели. Индивиду-
альное содержание оплодотворенных животных предпочтительней, однако содержание небольшими
группами также приемлемо.

В испытании используются здоровые интактные особи, прошедшие процесс адаптации к лабо-
раторным условиям в течение 5 дней. Экспериментальных животных необходимо идентифицировать
по виду, источнику, полу, массе и возрасту. Животные всех экспериментальных групп должны по воз-
можности быть одинаковой массы и возраста. Для каждого уровня дозы должны использоваться моло-
дые взрослые нерожавшие женские особи. Женские особи должны быть спарены с мужскими особями
того же вида, инбридинга (спаривания особей из одного потомства) следует избегать. Для грызунов
за день 0 беременности принимается день, когда у животного обнаруживается вагинальная пробка и/
или сперма; для кроликов за день 0. как правило, принимается день полового акта или искусственного
оплодотворения, если используется данный метод. Оплодотворенные самки должны быть произвольно
распределены на экспериментальные и контрольные группы. Клетки должны быть установлены таким
образом, чтобы возможное влияние, связанное с размещением клетки, было минимизировано. Каждо-
му животному должен быть присвоен уникальный идентификационный номер. Если самок оплодотво-
ряют по партиям, животные из каждой партии должны быть произвольно распределены по группам.

5. Процедура испытания

Каждая экспериментальная и контрольная группы должны содержать достаточное число женских
особей для получения примерно 20 самок с имплантацией для аутопсии. Группы, состоящие из менее
чем 16 животных с имплантацией, могут быть неприемлемы. Материнская смертность, не превышаю-
щая 10 %, не влияет на результаты исследования.

При использовании растворителя или других добавок для облегчения дозирования необходимо
уделять внимание следующим его характеристикам: влияние на поглощение, распределение, метабо-
лизм и удержание/еыведение исследуемого вещества; влияние на химические свойства исследуемого
вещества, которые могут изменить его токсические свойства: влияние на потребление воды и пищи или
режим питания животных. Растворитель не должен обладать репродуктивной токсичностью или токсич-
ностью для развивающегося организма.

Как правило, исследуемое вещество необходимо вводить ежедневно после имплантации (на 5
день после спаривания) до дня. предшествующего дню запланированного кесарева сечения. Если про-
веденные предварительные исследования не указывают на высокий потенциал предимплантационной
гибели, исследование может быть продлено на весь период беременности, от спаривания до дня. пред-
шествующего запланированному умерщвлению. Хорошо известно, что ненадлежащее обращение и
стресс во время беременности могут привести к пренатальной потере (выкидышу). Поэтому следует
избегать воздействия факторов, не связанных с экспериментом, таких как: ненадлежащее обращение
с беременными животными, стрессы от внешних факторов, шум и др.

Необходимо использовать, как минимум, три уровня доз и параллельную контрольную группу.
Здоровые животные должны быть произвольно распределены на экспериментальные и контрольные
группы. Уровни доз должны выбираться с учетом возможности дальнейшей градации токсических эф-
фектов. Если не ограничиваться физико-химическими или биологическими свойствами исследуемого
вещества, наиболее высокая доза должна выбираться с целью индуцировать определенную токсич-
ность для развивающегося организма и/или материнской особи (клинические признаки или снижение
массы тела), но не смерть или тяжелые страдания. Как минимум, один промежуточный уровень дозы
должен приводить к появлению минимальных наблюдаемых токсичных эффектов. Наименьший уро-
вень дозы не должен приводить к появлению каких-либо признаков токсичности для развития плода
или материнской особи. Убывающая последовательность доз должна быть выбрана так. чтобы про-
демонстрировать любое соотношение доза-ответ и уровень, при котором не наблюдаются негативные
эффекты (NOAEL). или доз близких пределу обнаружения эффекта, которые позволяют определить
критическую дозу. Двух/четырехкратные интервалы, как правило, являются оптимальным для установ-
ления убывающей последовательности доз. и добавление четвертой тестовой группы часто предпочти-
тельнее использования очень больших интервалов (более чем 10-м кратных) между дозами. Несмотря
на то. что получение NOAEL для материнской особи является целью испытания, исследования, в кото-
рых не определяется данный показатель, могут также быть приемлемы.

Уровни доз следует выбирать с учетом любых существующих данных о токсичности, а также до-
полнительной информации о метаболизме и токсикокинетике исследуемого вещества или близких к
нему веществ. Подобная информация будет способствовать демонстрации соответствия режима до-
зирования.

В испытании необходимо использовать параллельную контрольную группу. Данная группа должна
подвергаться фиктивному воздействию или воздействию растворителем, если растворитель использу-
ется для введения исследуемого вещества. Для всех групп должен использоваться одинаковый объем
исследуемого вещества или растворителя. Животные из контрольной группы (групп) должны содер-
жаться идентично животным из экспериментальных групп. Для контрольных групп, подвергающихся
воздействию растворителя, необходимо использование самой высокой дозы растворителя (как для
группы с наименьшей дозой исследуемого вещества).

Если испытание с одной дозой в 1000 мг/кг массы тела в день, вводимой перорально, с использо-
ванием представленных процедур, не приводит к появлению признаков токсичности и появления эф-
фекта не ожидается согласно существующим данным (например, при исследовании структурно и/или
метаболически родственных соединений), то полное исследование с использованием трех доз не явля-
ется необходимым. Ожидаемое воздействие на организм человека может указывать на необходимость
использования более высокого уровня пероральной дозы в испытании с предельной дозой. Для других
способов введения дозы, таких как ингаляционный или дермальный, физико-химические свойства ис-
следуемого вещества часто могут указывать на максимально достижимый уровень воздействия (напри-
мер. дермальное нанесение не должно вызвать серьезные местные поражения).

Исследуемое вещество или растворитель, как правило, вводят перорально посредством интуба-
ции. Если используется другой способ введения, необходимо представить обоснование и аргументи-
ровать выбор. Исследуемое вещество следует вводить каждый день примерно в одно и то же время.

Дозы для каждого животного выбираются на основании последнего индивидуального определе-
ния массы тела животного. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при определении дозы в те-
чение последнего триместра беременности. Для предотвращения появления избыточной токсичности
для материнской особи при выборе дозы необходимо использовать существующие данные. Однако,
если в ходе эксперимента отмечается чрезвычайно высокое токсическое воздействие на самок, их не-
обходимо гуманно умертвить. Если несколько беременных животных проявляют признаки избыточной
токсичности, следует рассмотреть возможность прекращения дозирования группы. При введении веще-
ства через желудочный зонд дозирование необходимо проводить с использованием желудочной трубки
или подходящей интубационной канюли в виде разовой дозы. Максимальный объем жидкости, которая
может быть введена за один раз. зависит от размера экспериментального животного. Объем не должен
превышать 1 мл на 100 г массы тела, за исключением водных растворов, когда можно использовать 2
мл на 100 г массы тела. Если в качестве растворителя используется кукурузное масло, объем не дол-
жен превышать 0.4 мл на 100 г массы тела. Изменения тестового объема должны быть сведены к мини-
муму путем регулирования концентрации для обеспечения постоянного объема для всех уровней доз.

Клинические наблюдения должны проводиться и регистрироваться, как минимум, один раз в день,
предпочтительно в одно и то же время с учетом пикового периода ожидаемых эффектов после введе-
ния дозы. Состояние животных должно быть зарегистрировано, включая смертность, состояние агонии,
соответствующие изменения в поведении и все признаки очевидной токсичности.

Животных необходимо взвешивать в день 0 или не позднее дня 3. если оплодотворенные живот-
ные поставляются от стороннего производителя, в первый день воздействия, а затем каждые три дня в
течение эксперимента и в день запланированного умерщвления.

Потребление пищи необходимо регистрировать с трехдневным интервалом, совпадающим с ин-
тервалом определения массы животных.

Самки должны быть умерщвлены за один день до предполагаемых родов. Самок, у которых на-
блюдаются признаки выкидыша или признаки преждевременных родов до запланированного времени
умерщвления, необходимо умертвить и подвергнуть тщательному макроскопическому обследованию.

В момент умерщвлений или смерти во время исследования самки должны быть осмотрены ма-
кроскопически на наличие любых структурных аномалий или патологических изменений. Осмотр самок
во время кесарева сечения и последующею анализа плода должен проводиться без информации о
принадлежности к исследуемой группе в целях объективности.

Незамедлительно после умерщвления или как можно скорее после смерти, матки животных долж-
ны быть удалены и установлен статус беременности. Для маток, которые выглядят неоллодотворенны-
ми. необходимо проводить дальнейшие исследования (например, окрашивание сульфидом аммония
для грызунов и окрашивание Сале веки или альтернативный метод для кроликов) для подтверждения
отсутствия беременности.

Беременные матки, в том числе шейки матки, должны быть взвешены. Масса беременных маток
не определяется для животных, обнаруженных мертвыми в ходе исследования.

Для беременных животных необходимо определять количество желтых тел.

Содержание матки должно быть осмотрено на наличие погибших эмбриональных клеток или пло-
дов и жизнеспособных плодов. Необходимо определять степень резорбции для оценки относительного
времени смерти концептуса.

Необходимо определить пол и массу каждого плода.

Каждый плод должен быть осмотрен на наличие внешних изменений.

Плоды должны быть осмотрены на наличие изменений мягких тканей и скелета (отклонения или
пороки развития, или аномалии). Классификация изменений плода предпочтительна, но не обязатель-
на. Если классификация проводится, то критерии для определения каждой категории должны быть чет-
ко установлены. Особое внимание следует обратить на изменения половых путей, которые необходимо
осмотреть на наличие признаков изменений в развитии.

Для грызунов примерно половина плодов из каждого помета должны быть препарированы и осмо-
трены на наличие изменений скелета. Оставшиеся плоды должны быть препарированы и осмотрены на
наличие изменений мягких тканей с использованием принятых или соответствующих методов последо-
вательного сечения или методов аккуратного общего вскрытия.

Для негрызунов. например кроликов, каждый плод необходимо осматривать на наличие изме-
нений мягких тканей и скелета. Органы каждого плода после вскрытия осматривают на наличие из-
менений мягких тканей, при вскрытии могут использоваться процедуры для дальнейшего изучения
структуры сердца. Головы половины осматриваемых плодов должны быть удалены и препарированы
для проведения оценки изменений мягких тканей (глаза, головной мозг, носовые ходы и язык) с исполь-
зованием стандартного последовательного метода сечений или равного чувствительного метода. Ор-
ганы поврежденных и неповрежденных плодов должны быть препарированы и осмотрены на наличие
изменений скелета.

6 Данные и отчет о проведении испытания

Данные должны быть представлены индивидуально и сведены в табличную форму, демонстри-
рующую для каждой экспериментальной группы и каждого поколения количество животных в начале
испытания, количество животных, обнаруженных мертвыми в ходе испытания или умерщвленных из
гуманных соображений, время любой гибели или умерщвления, количество беременных особей, ко-
личество животных с признаками токсичности, описание наблюдаемых признаков токсичности, в том
числе время появления, продолжительность и тяжесть любых токсических эффектов, тип наблюдений
плода и все соответствующие данные для помета.

Количественные результаты должны быть оценены соответствующим статистическим методом с
использованием помета в качестве единицы для анализа данных. Должен использоваться общепри-
нятый статистический метод: статистический метод необходимо выбирать как часть общей структуры
испытания. Данные о животных, которые не доживают до запланированного умерщвления, также долж-
ны быть представлены. Эти данные могут быть включены в значения для групп в соответствующих
случаях. Актуальность данных для таких животных и. следовательно, включение или исключение из
значений для любой группы, должны рассматриваться на индивидуальной основе.

Результаты испытаний токсичности для пренатального развития должны оцениваться с точки зре-
ния наблюдаемых эффектов. Оценка будет включать в себя следующую информацию.

Для любого испытания, в котором демонстрируется отсутствие токсических эффектов, должно
быть предусмотрено проведение дальнейших исследований для оценки поглощения и биологической
доступности исследуемого вещества.

Отчет о проведении испытания должен содержать следующую информацию:

Исследуемое вещество:

Растворитель (при необходимости):

Экспериментальные животные:

Условия проведения испытания:

Результаты испытания:

Реакция материнской особи на вводимые дозы, включая, но не ограничиваясь:

Показатели токсичности для развития помета с имплантатами, в том числе;

Показатели токсичности по дозам для развития помета с живым плодом, в том числе:

Обсуждение результатов.

Выводы.

Исследование токсичности в период пренатального развития позволит получить информацию о
влиянии повторного перорального воздействия вещества в период беременности. Результаты иссле-
дования должны рассматриваться в совокупности с результатами испытаний субхронической токсич-
ности. репродуктивной токсичности, токсикокинетических и других исследований. Поскольку внимание
уделяется как общей токсичности, так и токсичности для развивающегося организма, результаты ис-
следования позволят разделять эффекты, наблюдаемые при развитии организма, происходящие в от-
сутствие общей токсичности, и эффекты, проявляющиеся только на уровнях, которые также являются
токсичными для материнских особей.

Библиография

[26] Van Julsingha. E.B. and C.G. Bennett (1977). A Dissecting Procedure For the Detection of Anomalies in the
Rabbit Foetal Head. In: Methods in Prenatal Tcxioology (eds. D. Neubert, H.J. Merker and T.E. Kwasigroch).
University of Chicago. Chicago. IL. pp. 126-144

УДК 661:615.099 МКС 71.100.01 Т58

Ключевые слова: химическая продукция, воздействие на организм человека, метод испытаний, прена*
тальное развитие.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Подписано в печать 01.09.2014. Формат 60x841/8.

Уел. печ. л. 1.86. Тираж 34 экз. Зак. 3240.

Подготовлено на основе электронной версии, предоставленной разработчиком стандарта

ФГУП «СТАНДАРТИНФОРМ»
123995 Москва. Гранатный лер.. 4.
www.goslinfo.ru info@gostinfo.ru

 

 

Впервые эта аббревиатура появилась во времена СССР, и расшифровывается она как Государственный Стандарт. Со временем количество госстандартов увеличилось, и за их несоблюдение нарушителям грозила уголовная ответственность. Сегодня наблюдается тенденция к сокращению национальных стандартов.

ГОСТ - это государственный стандарт, свод сформулированных требований, предъявляемых государством к качеству и безопасности продукции, работ и услуг межотраслевого значения. Стандарты, подтверждающие, что они прошли проверку и отвечают всем требованиям безопасности, устанавливаются с учетом современных достижений науки, технологий и опыта.

Зачем нужен ГОСТ

ГОСТы призваны регламентировать, какие качества должны быть у продукции, вырабатываемой и продаваемой на территории конкретной страны. В наше время есть госстандарты, касающиеся любой отрасли промышленности и других сфер нашей жизни. Их задача – установить правила по изготовлению:

  • инструментов
  • продуктов питания
  • одежды и обуви
  • транспорта и всего того, без чего жизнь человека невозможна

В госстандартах указываются продукты, которые можно использовать, возможные методы производства, оборудование, на котором будет производиться изделие, технологии, по которым все это должно производиться, и т.д. Госстандарты, принятые в Российской Федерации, в своем названии, кроме аббревиатуры ГОСТ, имеют букву «Р». Это правила сертификации, на основании которых осуществляются самые разные процедуры, включая экспертизу, процессы и разные способы.

Обязательно ли соблюдать нормативы документа

Их соблюдение было обязательным до 1 сентября 2011 г. В то время считалось, что это поможет держать под контролем качество производимых товаров, а значит защищать здоровье и жизнь населения, животных, растений и пр. Однако с этого дня соблюдение ГОСТов не обязательно, оно носит добровольный характер.

Каждый может сам выбирать и покупать товары, по ГОСТу ли они выработаны или без них. И производитель может решить – изготавливать товар по ГОСТу или по ТУ. Но при этом придется учесть, что многие ГОСТы создавались в эпоху натуральной, а не модифицированной продукции. Но речь не о производственных и других сферах, напрямую касающихся жизни и здоровья людей, использовании стандартов для оборонной продукции или защиты данных, которые составляют государственную тайну или другой информации ограниченного доступа В РФ ГОСТы принимает Госстандарт России. В сфере строительства и промышленности, строительных материалов - Госстрой. Но современный мир пытается перейти на технические регламенты.

Отличие ГОСТ от других стандартов

  • ОСТ. Этот стандарт, который устанавливает требования к качеству продукта в конкретной сфере, разрабатывается там, где нет ГОСТов, или их требования нужно уточнять
  • ТУ. В ходе перехода экономики к рыночным отношениям в обиход вошли технические условия - ТУ. Их цель заключается в регламентировании производство продукции, не попадавшей под действие ГОСТа. Требования ТУ, создаваемых предпринимателями-производителями, не должны противоречить обязательным требованиям ГОСТов
  • Технический регламент. Он устанавливает обязательные условия хранения продукции, ее перевозки и продаж. Главное отличие ГОСТа от ТР заключается в том, что госстандарт характеризуется количественными параметрами выпускаемых изделий, а ТР – условиями применения готовой продукции

Похожие госты